Минск, ул. Платонова, 1-Б, 4 под, 2 этаж
т/ф +375(17) 285 38 63, +375(17) 285 23 88 КАРТА

+375296663096+375336663096info@medart.by

Антифосфолипидный синдром

Вопросы изучения и внедрения в клиническую практику оптимальных подходов в диагностике и профилактике синдромов, обусловленных циркуляцией антифосфолипидных антител (АФА) в последние годы стали предметом глубокого изучения специалистов в различных областях медицинской науки и поводом для создания международной исследовательской программы APS ACTION, проводящей широкомасштабные клинические исследования среди пациентов с высоким титром АФА. Известный в медицине как синдром с 1986 года, АФС в настоящее время претендует на роль одного из наиболее частых заболеваний человека. По данным ряда авторов 20-30% тромбозов глубокий вен развиваются из-за наличия АФА. У 42% женщин с инсультом и у 21% пациенток, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте, обнаружены АФА в высоком титре. АФС ответственен за развитие, по-крайней мере, одного из шести случаев повторяющихся выкидышей. Таким образом, чрезвычайно высокая медицинская и социальная значимость проблемы ранних тромбоэмболий со смертельным исходом и инвалидизацией, а также проблемы  невынашивания беременности и высокого риска неонатальной смертности, ставит научные исследования в области АФС в ряд важнейших задач современной фундаментальной и практической медицины(Ercan, D; Derksen K, Levy R, Machin S, ortel T, Pierangeli S, Roubey R, Lockshin VD (2011).«Antiphospholipid Syndrome Clinical Reseach Task Forse Report » Lupus 20 (2):219-224).

Антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальные и/или венозные), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода), и связанный с синтезом антифосфолипидных антител (АФА): антикардиолипиновых (АКА), и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к β -2-гликопротеину1 (β-2ГП1).  АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к приобретенным тромбофилиям. Истинная распространенность носительства антител к фосфолипидам в популяции неизвестна.  Частота обнаружения АФА составляет в среднем 2-4%, а в высоком титре – около 0,2%. АФС чаще выявляется у женщин в соотношении 5:1. (Баркаган З.С., Момот А.П., Цывина Л.П., Мамаев А.Н., Селиванов Е.В. «Основы лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома»:// Проблемы гематологии, 2005.№1.-С.13-21).

Выделяют несколько клинических вариантов АФС, которые с учетом частоты встречаемости располагаются в следующем порядке:

  1. Вторичный АФС, ассоциированный с СКВ и другими заболеваниями, в первую очередь системными;
  2. Вторичный АФС у больных с волчаночноподобными проявлениями.
  3. Фактором риска для развития вторичного АФС является носительство генетических маркеров: HLA-B8, HLA-DR2,HLA-DR3.
  4. Первичный АФС, реализующийся при наличии генетического маркера – HLA–DR7;
  5. “Катастрофический” АФС (острая диссеминированная коагулопатия/васкулопатия) с острым полиорганным тромбозом (встречается в 70% случаев у женщин и детей);
  6. Другие микроангиопатические синдромы (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром), HELLP-синдром, ДВС-синдром, гипопротромбический синдром;
  7. “Серонегативный» АФС.

Реализация действия АФА может осуществляться по различным направлениям, приводя к развитию:

  • гиперкоагуляции, клиническими проявлениями которой являются инсульты, инфаркты, тромбофлебиты. Процесс развивается вследствие увеличения секреции тканевого фактора, повышенной экспрессии молекул адгезии эндотелиальными клетками и подавления выработки простациклина;
  • гипервозбудимости нейронов, одним из грозных проявлений которой является эпилепсия;
  • антигормонального эффекта, приводящего к плацентарной недостаточности и гибели эмбриона;
  • антицитокинового эффекта, с подавлением синтеза Ил-3 и потерей плода;
  • индукции апоптоза, что приводит к гибели клеток плаценты;
  • быстрого повышения уровня окисленных ЛПНП с ранним развитием атеросклероза.

(Мaria O Borghi, Francesco Tedesco (2011).”Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: Understanding the antibodies”Nature Reviews Rheumatology.7, 330-339.

Частота обнаружения АФС при различных состояниях представлена в таблице 1.

Частота обнаружения антифосфолипидного синдрома при различных состояниях

Состояние Частота обнаружения, %
Рецидивирующий венозный тромбоз 28-71
Привычный выкидыш 28-64
Поперечный миелит 50
Тромбоцитопения 27-33
Гемолитическая анемия 38
Легочная гипертензия 25-31
Артериальный тромбоз 20-40
Ливедо ретикулярис 25

Кишкун А.А. Клиническая лабораторная диагностика: учебное пособие – М.: ГЭОТАР -Медиа,2010.-976 с.

Впервые АФА, комплементсвязывающие, реагирующие с компонентами вытяжки из бычьего сердца, были выявлены у пациентов с сифилисом в 1906 году. Соответствующий антиген позднее был идентифицирован как кардиолипин или митохондриальный фосфолипид. (Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and assotiation with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet 1983; 2: 1211-1214). Это открытие положило начало разработке теста микроприцепитации с кардиолипиновым антигеном на сифилис (VDRL), который широко используется и в настоящее время. (Levine J.S., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N.Engl.J.med 2002; 346: 752-763). Массовое скрининговое исследование с использованием этого теста позволило выявить, что VDRL тест всегда оказывался позитивным у пациентов с СКВ без клинических и серологических признаков сифилиса. Этот феномен получил название “биологическая ложноположительная реакция Вассермана”.  В 1983 году был разработан твердофазный ИФА тест для определения антител к кардиолипину. (McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, Rrilis SA. Anti-phospholipid antibodies are directed against a complex antigen that includes a lipid-binding ingibitor of coagulation: β2 – glycoproteinI (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87:4120-4124). Этот набор для определения АКА у пациентов с СКВ был в сотни раз чувствительнее, чем VDRL. Кроме того, уровень АКА сильно коррелировал с содержанием волчаночного антигена (ВА), ложно-позитивной VDRL и частотой проявления тромбозов.

В начале 90-х годов был обнаружен ко-фактор для АКА — β -2-гликопротеин1 (β-2ГП1). Эти (β-2ГП1) – зависимые АКА обнаруживали только у пациентов с СКВ или АФС и никогда не выявляли у больных сифилисом или другими инфекционными заболеваниями. Антитела, выделенные у больных с инфекционными заболеваниями вступали во взаимодействие только с кардиолипином, и не только не зависели от (β-2ГП1), но еще и ингибировались им. Дальнейшие исследования сместили акцент с фосфолипидов, как основной мишени действия АКА на связь фосфолипидов с протеинами.

Итак, АФС, как аутоиммунное заболевание был полностью описан к концу 80-х годов. В 1994 году на Международном симпозиуме по антителам к фосфолипидам АФС было предложено называть синдромом Хьюза по имени английского ревматолога Graham R.V. Hughes, впервые его описавшего и внесшего наибольший вклад в развитие представлений об этиопатогенезе и клинических проявлениях АФС. (Hughes GR (October 1983).”Thromdosis, abortion, cerebral disease and the lupus anticoagulant”. Br. Med.J. (Clin Res Ed) 287(6399): 1088-9).

Согласно Международным диагностическим критериям, к серологическим маркерам при АФС отнесены обнаруживаемые вместе или по отдельности антитела к кардиолипину (АКА), волчаночный антикоагулянт (ВА), а также антитела к β -2-гликопротеину1 (β-2ГП1). Для включения в число серологических маркеров АФС других антител, таких как антитела к протромбину, комплексу протромбин/ фосфатидилсерин, аннексину, протеину С, требуется проведение дальнейших исследований, поскольку их значимость в патогенезе синдрома Хьюза еще четко не установлена. Это относится и к иммуноглобулинам А соответствующей специфичности – IgA – АКА, IgA- β-2ГП1. В этой работе авторы предложили стратифицировать пациентов с АФС по следующим категориям:

  • I – выявление более чем одного лабораторного маркера в любой комбинации;
  • II a – только ВА;
  • II b —  только АКА;
  • II c – только β-2ГП1.

На 13-м Международном конгрессе по антителам к фосфолипидам(аФЛ) (США, 2010 год), в согласительном документе, среди прочих, идентифицирован определенный профиль аФЛ как низкий и высокий риск для последующего развития тромбозов. (Antiphospholipid Syndrome: Insights and Highlights from 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. D. Erkan and SS. Pierangeli (eds), Science+ Business Media NewYork 2012). Согласно авторам высокий риск развития тромбозов у пациентов:

  1. с наличием ВА;
  2. при позитивности всех трех значимых аФЛ (ВА+АКА+β-2ГП1);
  3. при постоянной изолированной позитивности по АКА в средних и высоких уровнях.

Низкий риск развития тромбоэмболических нарушений у пациентов с периодическим повышением каждого из аФЛ в низких и средних уровнях.

По современным представлениям аФЛ  — это не только серологический маркер АФС, но и ведущий этиопатогенетический фактор развития клинических проявлений и, прежде всего тромбозов и акушерской патологии. Гетерогенность аФЛ обусловливает широкий спектр патологических реакций, вызванных их воздействием. аФЛ оказывают как прямое, так и опосредованное влияние на систему гемостаза, приводя к гиперкоагуляции. Каскады прокоагулянтных и антикоагулянтных реакций протекают на фосфолипидных мембранах. Нарушение функциональной целостности мембран под действием аФЛ безусловно сказывается на кинетике этих реакций. Связывание аФЛ с фосфолипидами мембран происходит при участии белков – ко-факторов. Наряду с β-2ГП1 эту функцию выполняют и другие белки, непосредственно участвующие в процессах регуляции гемостаза: протромбин, аннексинV, тромбомодулин, факторы свертывания V,VII,XII, а также естественные антикоагулянты – протеины С и . В настоящее время известно несколько механизмов действия аФЛ на систему гемостаза:

  • Прежде всего, аФЛ взаимодействуют с эндотелиальными клетками и моноцитами, вызывая усиление экспрессии молекул адгезии (ICAM1, ICAM2) и тканевого фактора, которые являются важнейшими инициаторами коагуляционного каскада;
  • аФЛ действуют и на тромбоциты, стимулируя выработку биологически активных промоторов свертывания крови, в частности тромбоксанаА2;
  • аФЛ непосредственно связываются с тромбином, блокируя его взаимодействие с естественными антикоагулянтами – антитромбиномIII, протеинами С и S; (Robert A.S.Roubey (1994). «Autoantibodies to Phospholipid-Binding Plasma Proteins: a New View of Lupus Anticoagulants and Other ”Atniphospholipid” Autoatibodies”. Blood, Vol 84, №9: 2854-2867).

Наконец, некоторые авторы считают чрезвычайно важным в механизме действия аФЛ, их непосредственное воздействие на систему фибринолиза. Система фибринолиза, направленная на ограничение роста фибринового сгустка, посредством протеолитической деградации фибрина до растворимых фрагментов, представлена сериновыми протеазами, прежде всего это-плазмин. Он имеет структурное сходство с тромбином, антитела к которому у больных АФС, перекрестно реагируют и с плазмином, и с плазминогеном. Некоторые авторы указывают, что аФЛ имеют даже большее сродство к плазмину, чем к β-2ГП1, что выдвигает механизм ингибирующего действия аФЛ на систему фибринолиза на ведущие позиции в рассмотрении патогенеза АФС, а плазмин представляется первичным аутоантигеном. В экперименте было показано, что в ответ на введение плазмина вырабатываются АКА и β-2ГП1в очень высоких титрах, которые взаимодействовали с тромбином и Xа фактором, запуская механизм коагуляции.

Но все же функции β-2ГП1 в организме остаются предметом дальнейшего научного исследования, по мере получения все новых данных о роли иммунных комплексов, образованных с его участием, у пациентов с АФС. β-2ГП1 — белок с молекулярной массой 45 кДа. Он присутствует в плазме в достаточно высокой концентрации – 200 мкг/мл. Его синтез происходит в печени, циркулирует в кровотоке в ассоциации с липопротеидами.  Антитела к β-2ГП1 распознают только те антигены, которые связаны с отрицательно связанными фосфолипидами клеточных мембран, и остаются индифферентными к свободно циркулирующим молекулам. Этим авторы объясняют отсутствие в кровотоке свободно циркулирующих иммунных комплексов. Несмотря на многочисленные исследования за те 30 лет, прошедшие с момента открытия АФС, до сих пор нет единого, целостного представления о механизме протромботического действия антител к фосфолипидам. Несколько фундаментальных вопросов остаются неясными, а именно:

  • какие изменения происходят в молекуле β-2ГП1 после присоединения антител;
  • в основе тромботических осложнений и синдрома потери плода (невынашивания беременности) лежит один и тот же механизм или же в основе их развития два различных метаболических пути;
  • активацией только одного типа клеток можно объяснить клинические манифестации АФС, или же это цепь последовательной активации различных клеточных популяций;
  • и, конечно, какие рецепторы на этих клетках – главная мишень для комплекса антитело — β-2ГП1.

Некоторые авторы указывают на конкурентное с активированным протеином С связывание этих комплексов с определенными рецепторами (их называют LPR8 или аполипопротеинЕ рецептор2(апоER2), что приводит к апоптозу, воспалению и разрушению эндотелиального барьера. (Groot P.G. de, Derksen R.H.W.M., Urbanuus R.T, The role of LRP8 (ApoER2) in the pathiphysiology of the antiphospholipid syndrome. Lupus 2010; 19:389-93). Рецепторы TLR, которые играют ключевую роль в распознавании патоген ассоциированных молекулярных комплексов (PAMP), принадлежащих бактериям и вирусам, а также продуктов эндогенного распада тканей (DAMP), наряду с рецепторами тромбоцитов ароER2, были в последнее время идентифицированы, как важнейшие в распознавании комплексов антитело — β-2ГП1. Кроме того, важна роль CD14, рецепторов моноцитов, как ко-рецептора для аннексина А2. Итак, в патогенезе АФС в настоящее время рассматривают два основных механизма:

  1. ингибирование действия естественных антикоагулянтов: протеина С, антитромбина III, аннексина V, и фибринолиза;
  2. провоспалительная, прокоагулянтная активация эндотелиальных клеток, моноцитов и тромбоцитов.

Rarim J. Brandt, Egbert K.O. Kruithof, Philippe de Moerloose. Receptors involved in cell activation by antiphospholipid antobodies. Thrombosis Research, 2013. Oct.,132 (4):408-13.

Многочисленные исследования последних лет показали, что АФА способны индуцировать воспалительную активацию эндотелиальных клеток, моноцитов и тромбоцитов. В эксперименте доказана главенствующая роль в этом процессе клеток эндотелия. Иммунизация мышей β-2ГП1 приводила к возникновению у них тромбозов и выкидышей. Специфическое присоединение анти- β-2ГП1 к клеткам эндотелия индуцирует усиление поверхностной экспрессии прокоагулянтных, проадгезивных и провоспалительных молекул. Активированные клетки эндотелия показывают также повышенную экспрессию тканевого фактора, ICAM-1, Е-селектина, а значит усиливается продукция провоспалительных цитокинов – IL-6, ФНО-α и других. Активация клеток эндотелия приводит с другой стороны к снижению экспрессии тромбомодулина – ко-фактора пути активации протеина С. Все это приводит к усилению адгезии лейкоцитов, которые также активируются и экспрессируют тканевой фактор. Разворачивается комплекс взаимосвязанных и усиливающих друг друга реакций, результатом которых является развитие тромбоэмболий. Таким образом, в настоящее время в патогенезе АФС доминирует гипотеза «двойного удара»: «первый удар» — действие АФА создают условия для гиперкоагуляции, «второй удар» — формирование тромба индуцируется медиаторами, усиливающими активацию каскада свертывания крови, уже вызванную АФА.  У пациентов с первичным АФС доминируют активированные моноциты, экспрессирующие тканевой фактор. В эксперименте показано, что мыши с дефицитом факторов С3 и С5 системы комплемента оказываются резистентными к действию анти- β-2ГП1. Антитела к фосфолипидам активируют систему комплемента через С5 в тканях плаценты, активируя иммунные клетки и синтез провоспалительных цитокинов, особенно ФНО-α. Кроме того, антитела к фосфолипидам снижают васкуляризацию трофобласта, способствуют тромбоэмболии в сосудах децидуальной оболочки, приводя к преэклампсии. В работах последних лет установлена молекулярная структура β-2ГП1, который состоит из пяти доменов. На рис.2 представлена схематическая картина взаимодействия комплекса АФА-β-2ГП1с липопротеинами клеточных мембран и конформационные перестройки, происходящие при этом на поверхности клетки и в молекуле β-2ГП1. Антитела (АФА) образуются не к мембранным фосфолипидам, а к конформационным эпитопам, возникающим при взаимодействии β-2ГП1 с поверхностью клетки- фосфолипид-связывающим белкам. Как только β-2ГП1 касается своим V-м доменом молекулы фосфолипида, сразу же к его I-му домену присоединяются АФА- β-2ГП1 и воздействия этого комплекса на клетки осуществляются с участием рецепторов и ко-активаторов. (Мaria O Borghi, Francesco Tedesco (2011).”Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: Understanding the antibodies”Nature Reviews Rheumatology.7,330-339).

Патогенетический механизм тромбообразования при АФС

  1. аФЛ связываются с β-2ГП1 на поверхности эндотелия сосудов и изменяют провоспалительный и прокоагулятный иммунофенотип клеток.
  2. аФЛ усиливают экспрессию тканевого фактора на поверхности клеток эндотелия и на моноцитах периферической крови; способствуют адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам; активируют синтез провоспалительных цитокинов, а также простагландина Е2.
  3. аФЛ распознают фосфолипид связывающие белки, экспрессированные на тромбоцитах, и инициируют их аггрегацию.
  4. аФЛ подавляют антикоагулянтную активность, посредством нарушения процесса фибринолиза, а также через конкурентное замещение естественных антикоагулянтов (аннексина А5) на анионных структурах эндотелия.

В таб.2 представлены основные рецепторы – посредники действия АФА и клеточные элементы, на которых они экспрессируются, под действием воспалительных или других факторов

Рецепторы Клетки или ткани
TIR2 Эндотелиальные клетки, моноциты/ макрофаги, тромбоциты, плацента
TLR4 Эндотелиальные клетки, моноциты/ макрофаги, тромбоциты, плацента
TLR7/8 Дендритные клетки, моноциты / макрофаги
ApoER2 Моноциты/ макрофаги, тромбоциты, плацента
GPIbα Тромбоциты
CD14 Эндотелиальные клетки, моноциты/ макрофаги, тромбоциты, плацента
Annexin A2мбоз Эндотелиальные клетки, моноциты/ макрофаги, плацента

Arvieux J, Roussel B, Jacob MC, Colomb MG. Measurevent of anti-phospholipid antibodies by ELISA using beta 2-glycoprotein I as an antigen. J. Immunol Methods 1991; 143:223-229.

(Мaria O Borghi, Francesco Tedesco (2011).”Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: Understanding the antibodies”Nature Reviews Rheumatology.7,330-339).

В физиологических условиях у здорового человека АФА- β-2ГП1 обладают естественной антикоагулянтной активностью и участвуют в апоптозе поврежденных и «стареющих клеток».  Но при патологии АФА-β-2ГП1 оказывают прокоагулянтный эффект. В таб.3 представлены основные направления прокоагулянтного и антикоагулянтного эффекта АФА- β-2ГП1.

Основные направления прокоагулянтного и антикоагулянтного эффекта АФА- β-2ГП1
Прокоагулянтный эффект Антикоагулянтный эффект
Ингибирование активации протеина С Ингибирование активации IX фактора
Ингибирование активации антитромбинаIII Ингибирование активации Xфактора
Ингибирование антикоагулянтной активности β-2ГП1 Ингибирование процесса активации превращения протромбина в тромбин
Ингибирование фибринолиза
Активация эндотелиальных клеток
Увеличение экспрессии молекул адгезии
Активация дегрануляции нейтрофилов
Активация тромбоцитов и усиление агрегации

Arnout J. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome: a hypothesis based on parallelism with heparin-induced thrombocytopenia. Thromb. Haematost. 1996; 45: 536-541.

На баланс этих противоположных эффектов оказывают влияние два основных фактора: целостность и функциональное состояние клеточной мембраны, а также антигенная специфичность антител. Некоторые АФА- β-2ГП1 реагируют только с активированными тромбоцитами, поврежденными клетками, и клетками, находящимися, в стадии апоптоза, у которых отмечено аномальное распределение мембранных фосфолипидов. Авторы считают, что повышенная экспрессия отрицательно заряженных фосфолипидов, а это может быть при любой инфекции, играет важнейшую роль в инициализации патологических процессов при АФС. (Решетняк Т.М.  Антифосфолипидный синдром. В кн. «Клинические лекции по ревматологии» под редакцией Бадокина  В.В.. М.: ГЭОТАР  — Медиа, 2011; 536).

Наиболее часто при АФС возникают тромбозы венозные и/или артериальные в сосудах любого калибра и локализации. Потому и клинические проявления АФС весьма многообразны. Патоморфологическая основа клиники – васкулопатия, обусловленная тромботическим поражением сосудов с последующей окклюзией. Вторая по частоте встречаемости при АФС патология – акушерская, также чаще всего вызвана тромбозом сосудов плаценты. Потеря плода может наступить в любые сроки беременности, но чаще во II и III триместре. Высокие титры АФА могут стать причиной преэклампсии, позднего гестоза, внутриутробной гипотрофии и преждевременных родов. Некоторые авторы указывают, что наличие тромботических осложнений у новорожденных от матерей с АФС, свидетельствует о возможной трансплацентарной передаче АФА. Некоторые проявления, такие как тромбоцитопения чаще от 70 до 100×109/л, сетчатое ливедо, поражение клапанов сердца, почечная нефропатия на фоне серологических маркеров АФС, могут быть в дебюте заболевания. И по мнению некоторых авторов наличие любого из перечисленных состояний, протекающих с повышенными уровнями АФА, при отсутствии других причин, верифицируются как «пре-АФС» или вероятный АФС. Нет доказательной базы по ведению таких пациентов, но экспертами по АФА рекомендовано следующее:

  • при клинически значимой тромбоцитопении – назначение глюкокортикоидов, а при резистентности – спленэктомия;
  • при патологии клапанов сердца – назначение антикоагулянтов с учетом профиля АФА;
  • при нефропатии – антикоагулянты и ингибиторы АПФ.

Венозные тромбозы глубоких вен нижних конечностей – наиболее частое проявление АФС. Антитела к кардиолипинам обнаруживают в 46% случаев ишемических нарушений мозгового кровообращения молодого возраста. Артериальные тромбозы встречаются реже, но они приводят к угрожающим жизни состояниям: инсульт, тромбоэмболия легочной артерии. Тромбоз мозговых артерий в возрасте до 45 лет – самое грозное и, к сожалению, типичное клиническое проявление АФС, с высоким риском рецидивирования даже при проведении массивной антитромботической терапии. В 29% случаев, несмотря на терапию варфарином с поддержанием средне-интенсивного уровня гипокоагуляции 2-3 и даже высокого>3,0, у некоторых пациентов все же есть рецидив тромбоза.  К настоящему моменту разработаны и находятся на клиническом испытании новые препараты, предупреждающие возникновение тромбоэмболических осложнений, которые действуют на активный участок тромбина (прямые ингибиторы тромбина): дабигатран этемзилат, а также прямые ингибиторы фактора Xа – ривароксабан, апиксабан, эндоксабан.

Очень частым проявлением АФС считают головные боли от классических интермиттирующих до постоянных невыносимых.

Со стороны нервной системы возможны также острая аутоиммунная полирадикулоневропатия – синдром Гийена –Барре, идиопатическая внутричерепная гипертензия, поперечный миелит, паркинсонический гипертонус, нейропатия зрительного нерва, развитие которых также ассоциируются с наличием АФА. Основные клинические проявления АФС с распределением по частоте встречаемости представлены в таб.4.

Частота встречаемости основных клинических проявлений АФС

Встречаемость Клинические проявления
Частота >30% Тромбоз глубоких вен конечностей;спонтанные аборты на поздних сроках,тромбоцитопения
Частота >20% Сетчатое ливедо, мигрень, инсульт.
Частота>10% Тромбоэмболия легочной артерии; транзиторные ишемические атаки, спонтанные аботы на ранних сроках, утолщение и дисфункци клапанов сердца, гемолитическая анемия.
Частота >1% Преэклампсия и эклампсия, тромбоз артерий верхних и нижних конечностей,тромбоз артерий сетчатки, эписиндром, острая энцефалопатия, мультиинфарктная деменция, язвы ног, гангрена пальцев рук и ног, некрозы кожи, преходящая слепота, нейропатия зрительного нерва, инфаркт миокарда, легочная гипертензия, ишемия пищевода и кишечника, инфаркт селезенки; тромбоз почечных артерий и вен.
Частота < 1% Транзиторная амнезия, церебральная атаксия, тромбоз мозговых вен, тромбоз вен сетчатки, внутрисердечный тромбоз, инфаркт поджелудочной железы, синдром Аддисона, синдром Бадда-Киари, острый респираторный дистресс-синдром взрослых, легочные геморрагии.

На 13-м международном конгрессе по антифосфолипидным антителам ревматологи особое внимание уделили одной из самых тяжелых клинических форм патологии, связанной с АФА  — катастрофический АФС (КАФС-синдром Ашерсона). (Asherson RA., Cervera R., de Groot PR, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: inter-national consensus on classification criteria and treatment guidelines. Lupus. 2003, 12, 530-534).Этот симптомокомплекс обусловлен вовлечением в процесс многих органов за короткий промежуток времени. Возникает полиорганная окклюзия мелких сосудов. С точки зрения патофизиологии КАФС – диффузная тромботическая микроваскулопатия. И хотя частота КАФС составляет всего 1% из всех случаев АФС, этот симптомокомплекс представляет собой серьезное, угрожающее жизни состояние, которое в 50% случаев приводит к смерти пациентов. Для улучшения алгоритма более точной и своевременной диагностики КАФС был разработан пошаговый подход.  В этот алгоритм был включен предшествующий анамнез, т.е. наличие клинических симптомов АФС, постоянная серологическая позитивность, число вовлеченных органов, наличие микротромбов по данным биопсии. Подобные патоанатомические изменения возникают и при таких тяжелых состояниях, как тромботическая тромбопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, злокачественная гипертензия, HELLP-синдром (опасное осложнение в акушерстве, возникающее на сроке 35 недель и приводящее к почечной недостаточности и преэклампсии). Тромботическая микроангиопатия, сопровождающаяся высокой концентрацией АФА в крови, описана при всех выше перечисленных состояниях, что позволило ученым сформулировать концепцию микроангиопатического антифосфолипид ассоциированного синдрома. Факторы, провоцирующие развитие КАФС, представлены в таб.5.

Факторы, провоцирующие развитие КАФС

Факторы Частота %
Инфекции 26,08
Хирургические вмешательства или травмы 9,56
Лекарственные препараты в том числе оральные контрацептивы 3,47
Злокачественные опухоли 3,47
Системная красная волчанка 1,73
HELLP — синдром 1,73

Итак, триада антител, определяемых в крови больных АФС – это антикардиолипиновые антитела, антитела к β-2ГП1 и волчаночный антикоагулянт, составляют основу для постановки лабораторного диагноза АФС. Уоллах Ж. Лабораторная диагностика/Ж. Уоллах. – 8-е издание. – М.: Эксмо, 2013. – 1360 с.).

Антикардиолипиновые антитела (АКА) – антитела к фосфолипидам (дифосфатилглицеролу или кардиолипину). Это ведущий показатель наличия АФС у больных. Они составляют основную фракцию антител к фосфолипидам. АКА, вызывающие развитие АФС являются β-2ГП1-зависимыми, в то время как АКА, циркулирующие в небольшом количестве у здоровых людей и у пациентов с различными инфекционными заболеваниями, являются β-2ГП1-независимыми. АКА встречаются в 5 раз чаще, чем ВА. Риск развития инсультов, выкидышей и тромбозов глубоких вен у пациентов с АКА в 2-4 раза выше, чем у тех, у кого их не обнаруживают.  Нарастание уровня АКА является чувствительным с специфичным лабораторным тестом, характеризующим риск развития тромбоэмболических осложнений. Если АКА обнаруживают в высоких концентрациях в крови беременных, то без лечения у 95% наблюдается выкидыш. IgM АКА являются чувствительным маркером правильно выбранной тактики терапии, предупреждающей развитие осложнений. АКА определяют методом ELISA против IgA, IgM, IgG. Референсные величины АКА в сыворотке: IgG — <19 ME/мл; IgM — <10 ME/мл.

Обнаружение АКА в сыворотке крови одновременно с антителами к β-2ГП1 (АФА- β-2ГП1) существенно повышает специфичность диагностики АФС. Исследование АФА- β-2ГП1имеет одинаковую с АКА чувствительность в отношении диагностики АФС – (57%), но более высокую специфичность: для IgG – 100%, для IgM – 93%. Положительная предсказательная ценность этого теста (т.е. вероятность того, что у пациента с повышенным уровнем АФА- β-2ГП1 возникнут тромботические осложнения) составляет 29%, а чувствительность (т.е. вероятность того, что у больного с тромбозами будут обнаружены АФА- β-2ГП1) – 24%. АФА- β-2ГП1 определяют методом ELISA против IgG, IgM, IgA. Референсные величины АКА в сыворотке: IgG — <19 ME/мл; IgM — <10ME/мл.

Волчаночный антикоагулянт  — антитела класса IgG против отрицательно заряженных фосфолипидов клеточных мембран. Впервые был обнаружен у больных с СКВ по удлинению фосфолипидзависимых  коагуляционных тестов. Обычно наличие ВА подозревают при удлинении АЧТВ. При этом наблюдают парадоксальную реакцию – удлинение АЧТВ т возникновение тромбоза. Механизм тромботического действия ВА заключается в снижении продукции простациклина клетками эндотелия за счет ингибирования протеина S и фосфолипазы А2. Частота выявления ВА лучше коррелирует с тромбозами, чем частота выявления АКА.  При этом его обнаруживают при всех системных заболеваниях, а также у больных СПИДом, у женщин с привычным выкидышем и внутриутробной гибелью плода, а также при длительном приеме некоторых лекарственных препаратов (фенотиазин).  Выявление ВА основано на удлинении фосфолипидзависимых тестов и проходит в несколько этапов.

Диагностические критерии волчаночного антикоагулянта

  1. Длительная коагуляция более, чем в одном фосфолипидзависимом скрининг — тесте, использующем бедную тромбоцитами плазму, в двух разных частях каскада коагуляции (например, внутренний путь – АЧТВ, и внешний путь – протромбиновое время (ПВ) с разведенным тканевым тромбопластином). Конечный общий путь оценивают по времени разбавленного яда гадюки Рассела (ВРЯГР). ВРЯГР – это серинпротеаза, которая непосредственно активирует фактор X в присутствии ионов Са2+, обходя внешний и внутренний пути. ВРЯГР – более специфичный тест, чем изменение АЧТВ, т.к. он не зависит от дефицита факторов внутреннего пути или антител к VIII,IX,XI факторам. Однако только на основании удлинения скрининг тестов судить о наличии ВА нельзя, так как причиной могут быть специфические ингибиторы факторов свертывания, продукты деградации фибрина, дефицит факторов свертывания, наличие в плазме гепарина или варфарина.
  2. Невозможность коррекции времени коагуляции (ВК) путем смешивания плазмы больного с нормальной плазмой, что свидетельствует об ингибиторной природе удлинения скрининг-тестов, а не о дефиците факторов свертывания. Индекс Роснера >15 указывает на наличие ингибитора: ((ВК смеси плазмы +нормальная плазма)-(ВК нормальной плазмы)) / (ВК нормальной плазмы). При этом длительность инкубации не влияет на эффект ингибитора.
  1. Подтверждение специфичности ингибитора фосфолипида.

Укорочение или корректировка ВК вычисляется путем избытка фосфолипидов. Если при добавлении в исследуемую плазму избытка фосфолипидов ВК укорачивается, то это говорит о наличии ВА, если нет, то можно предположить, что в плазме присутствуют специфические ингибиторы факторов свертывания.

Алгоритм лабораторной диагностики АФС представлен на рис.3.

Предварительные критерии диагностики АФС были сформулированы в октябре 1998 года на VIII Международном симпозиуме по антителам к фосфолипидам в Японии. В них впервые подчеркивалось, что именно васкулопатия, а не только тромбоз является частью АФС, а также были расширены критерии, относящиеся к беременности за счет включения тяжелой преэклампсии. В 2005 году на семинаре в Сиднее, предшествовавшем XI международному конгрессу по антифосфолипидным антителам, были рассмотрены новые клинические, лабораторные и экспериментальные данные по АФС. Результаты пересмотра и обновленные критерии вошли в современные клинико-лабораторные критерии диагностики АФС. (S. Miyakis et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J. of Thrombosis fnd Haemostasis, 4: 295-306).

Клинико – диагностические критерии диагностики АФС

Факторы Клинические и лабораторные признаки
Клинические 1.Сосудистые тромбозы
Один или более клинических эпизода артериального, венозного тромбоза или тромбоза сосудов малого диаметра, в любой ткани или органе. Тромбоз должен быть подтвержден картиной ультразвукового доплеровского сканирования или данными гистологического исследования, за исключением поверхностных венозных тромбозов. При гистологическом исследовании тромбоз должен быть представлен значительными изменениями сосудистой стенки воспалительного характера.
Заболевания беременных
А) один или более необъяснимых случаев смерти морфологически нормального плода на 10 неделе или позже нормальной беременности, причем нормальная морфология плода должна быть документирована данными УЗИ или непосредственным исследованием плода, или
Б) один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода к 34 неделе или ранее вследствие тяжелой преэклампсии или эклампсии, или тяжелой плацентарной недостаточности, или
В) три или более необъяснимых последовательных аборта до 10 недели с патологическими или анатомическими аномалиями у матери, или гормональными нарушениями, причем хромосомные причины должны быть исключены у матери и отца
Хирургические вЛабораторные 1. Антикардиолипиновые антитела IgG илиIgM в крови, умеренный или высокий уровень в 2 или более исследованиях, полученных с интервалом не менее 6 недель, измеренных путем стандартного ИФА для β-2ГП1 зависимых антикардиолипиновых антител
2. Позитивный ВА в плазме в 2 или более исследованиях, полученных с интервалом не менее 6 недель, причем этот антикоагулянт должен определяться согласно указаниям Международного общества тромбоза и гемостаза по следующим этапам:
а) установление факта удлинения фосфалипидзависимой фазы свертывания плазмы по результатм скрининговых тестов, АЧТВ, каолиновое время, ВРЯГР с разведением и ПВ с разведением
Б) невозможность откорректировать удлиненное время скрининговых тестов путем смешивания с нормальной безтромбоцитарной плазмой
С) укорочение времени скрининговых тестов или его нормализации после добавления в исследуемую плазму избытка фосфолипидов, и исключение других коагулопатий, например, наличие ингибитора VIII или гепарина.
Условия постановки диагноза Пациенты с АФС должны иметь не менее одного клинического и одного лабораторного критерия.

Итак, антифосфолипидный синдром – аутоиммунное заболевание, патоморфологической основой которого является тромботическая микроангиопатия, возникающая в результате воздействия на белково-липидные структуры клеточных мембран аутоантител. Среди антител к фосфолипидам наибольшее диагностическое значение имеют антикардиолипиновые β-2ГП1 зависимые антитела. Они вызывают резистентность к природным антикоагулянтам, подавляют систему фибринолиза, дестабилизируют клеточные мембраны эндотелиальных клеток, тромбоцитов, моноцитов, активируя их прокоагулянтное функциональное состояние, сдвигая равновесие в реакциях коагуляционного каскада в сторону тромбообразования. Под воздействием различных провоцирующих факторов (особенно инфекционных) и при наличии генетических маркеров патологии, антифосфолипидные антитела индуцируют развитие тромбозов венозных и/или артериальных, которые составляют основную долю клинических проявлений антифосфолипидного синдрома. Развитие тромбозов опосредовано различными механизмами, многие компоненты которых остаются до конца невыясненными, и представляют существенный интерес для фундаментальной науки, учитывая актуальность и социальную значимость этой медицинской проблемы.  Невынашивание беременности, перинатальная смертность, рецидивирующие инсульты и инфаркты в молодом возрасте заставляют специалистов мирового сообщества искать наиболее совершенные методы диагностики, своевременной профилактики и новые методы лечения, опирающиеся на глубокие знания этиопатогенеза антифосфолипидного синдрома.